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PXT864

En développement dans la maladie d’Alzheimer et la Sclérose Latérale Amyotrophique
Une nouvelle approche dans les maladies neurodégénératives

PXT864 est une nouvelle combinaison synergique à dose fixe de baclofène et d’acamprosate formulée sous forme de comprimé administré deux fois par jour. Le principal mécanisme d’action présumé de PXT864 dans les maladies neurodégénératives est le rétablissement de l’équilibre entre les voies excitatrices (activité du glutamate) et inhibitrices (activité de GABA). Cet équilibre est perturbé par des facteurs toxiques tels que les oligomères du peptide Aβ dans la maladie d’Alzheimer.
PXT864 s’est avéré sûr et bien toléré lors d’une étude de Phase 1 menée sur 24 volontaires sains.
L’indication la plus avancée de PXT864 est la maladie d’Alzheimer. Une deuxième étude de Phase 1, menée sur 20 volontaires sains, a permis d’obtenir des résultats préliminaires d’efficacité dans un modèle de démence induite par la scopolamine. En 2015, des résultats encourageants ont également été obtenus avec PXT864 dans un essai clinique de Phase 2a chez 45 patients à un stade précoce de la maladie d’Alzheimer (voir ci-dessous pour plus de détails). Le développement de PXT864 dans cette indication sera poursuivi en partenariat.

Les caractéristiques génétiques, moléculaires et cellulaires communes entre la maladie d’Alzheimer et la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) ont conduit Pharnext à étudier l’efficacité potentielle de PXT864 dans cette dernière indication. PXT864 a montré des résultats encourageants dans plusieurs modèles précliniques de la SLA (Boussicault et al. J Neurosci Res. 2020). Sur la base des résultats de sécurité et de tolérance précédemment obtenus en Phase 1, PXT864, seul ou en association avec des médicaments déjà approuvé dans le traitement de la SLA, est prêt à poursuivre son développement dans un essai clinique de Phase 2a.

Des résultats encourageants d’une étude clinique exploratoire de Phase 2a dans la maladie d’Alzheimer

L’étude PLEODIAL™ était un essai clinique exploratoire, multicentrique, en simple aveugle de Phase 2a qui a évalué 3 doses de PXT864 chez 45 patients atteints de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce et naïfs de tout traitement contre la démence : les deux premières doses étaient basées sur un ratio baclofène / acamprosate identique [dose 1 et 2] et la troisième dose comportait un ratio différent [dose 3]. 

Les objectifs principaux de cette étude étaient d’évaluer l’innocuité, l’observance et l’efficacité préliminaire sur les troubles cognitifs et comportementaux. L’étude a duré 36 semaines : « PLEODIAL-I » sur les 12 premières semaines, suivie par « PLEODIAL-II » sur les 24 semaines restantes. Au cours de PLEODIAL-I, les patients ont reçu PXT864 durant les 4 premières semaines (« challenge »), puis un placebo pendant 4 semaines (« de-challenge ») et, enfin, PXT864 sur les 4 dernières semaines (« re-challenge »). Au cours de PLEODIAL-II, les patients ont eu la possibilité de poursuivre leur traitement avec PXT864 en recevant la même dose que celle administrée lors de PLEODIAL-I. 

Durant les 12 dernières semaines de l’étude, les médecins avaient la possibilité de co-administrer PXT864 avec le donépézil à une dose journalière de 5mg. Au cours des études PLEODIAL-I et II, d’une durée totale de 36 semaines, les patients ont donc été traités avec PXT864 pendant 32 semaines. Cet essai clinique a été conduit dans 7 centres « mémoire » français entre février 2013 et décembre 2015.

Les données collectées lors de cette étude indiquent que :

  • PXT864 est bien toléré et sûr chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer 
  • PXT864 pourrait ralentir la progression des troubles cognitifs chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce
  • PXT864 pourrait être administré en association avec un traitement à faible dose de donépézil (5mg par jour)

Ces résultats montrent une efficacité préliminaire prometteuse de PXT864 ainsi qu’une administration potentielle à des posologies plus élevées pour atteindre un effet thérapeutique maintenu dans la maladie d’Alzheimer. PXT864 pourrait être également coadministré avec des médicaments déjà approuvés dans le traitement de la maladie d’Alzheimer ou avec de nouvelles entités chimiques créant ainsi un nouvel agent thérapeutique. Ceci devra être évalué au cours de prochaines études cliniques conduites en partenariat.

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